肿瘤靶向药物治疗研究中心

格列卫在体外可诱导bcr/abl细胞系和cml患者白血病细胞发生凋亡，而对bcr/abl阴性白血病细胞和正常骨髓细胞无影响 。格列卫体外诱导分化作用尚无一致的试验结果。

格列卫的临床研究

自美国1998年批准格列卫进行临床试验以来，其开发速度惊人，对格列卫的临床应用作了很多研究。2001年43届美国血液学年会上报道有关格列卫的论文110余篇，一致认为，对cml来说，格列卫不仅适用于其慢性期，对加速期及急变期也有相当好的疗效;特别适用于化疗、干扰素治疗失败的cml;格列卫的疗效不仅是取得血液学缓解（完全或部分），还可取得遗传学（完全或部分）、甚至分子生物学缓解。druker等报道格列卫治疗包括加速期19例、用干扰素（ifn）无血液学反应或复发37例，用ifn无遗传学反应或复发33例和不能耐受ifn13例，共83例 cml患者，发现剂量>140mg/d者有血液学反应;剂量>300mg/d者4周完全血液学缓解53/54例（98%）、29/54例（53%）有遗传学疗效，17/54例（31%）于用药2～10月出现显著疗效（ph染色体≤35%），其中7例（13%）ph染色体安全消失，且剂量、治疗时间与疗效呈正相关。druker等  报道用格列卫治疗38例cml急变患者，其中22例伴ph + 以外的染色体异常，剂量300～1000mg/d，完全缓解11%，有效率55%。sawyers等 报道格列卫治疗60例cml急髓系变患者，剂量400～600mg/d，以完全缓解或回到慢性期为判断有效标准，在治疗4周和8周时的有效率:急变后未化疗的患者分别为48%和47%，急变后化疗未缓解的患者分别为38%和33%。

在6个国家27个中心联合进行的ⅱ期临床试验中，格列卫对ifn治疗失败的454例cml 慢性期患者，有完全血液学疗效者415例（95%），有细胞遗传学疗效者248例（60%）;对181例加速期和229例急变期患者，有完全血液学疗效分别为34%和7%，而细胞遗传学疗效分别达24%和16%  。

格列卫与其它药物（ifn、阿糖胞苷等）合用治疗cml可能比单用的疗效更佳。目前正在进行的ⅲ期临床试验主要观察:初始cml患者予格列卫400mg/d和ifn+小剂量阿糖胞苷的疗效;观察格列卫和ifn或各种化疗药物联合治疗cml的疗效;观察cml患者骨髓移植前、后或移植复发后应用格列卫的前景。

格列卫的毒副反应

格列卫是剂量依赖型药物，具有明显的量效关系，剂量<300mg/d与≥300mg /d疗效有明显差异。格列卫的有效剂量应≥300mg/d，慢性期的推荐剂量为400mg/d;加速期和急变期的推荐剂量为600mg/d，如无效，可慎增至800mg/d，但不宜超过800mg/d。剂量阶梯试验时最大剂量达1000mg/d，没有观察到剂量限制毒性。

理论上，格列卫不仅能作用于白血病细胞，对体内正常细胞的abl的tk活性、其它tk活性及其它信号转导蛋白也可能会产生影响。体外实验未见格列卫抑制正常造血细胞，或对其集落形成仅有轻微的抑制。ⅰ、ⅱ期临床试验表明，格列卫具有良好的安全性，特别是用于慢性期患者，毒性反应发生率不高，程度轻。因毒副反应需要停药者，慢性期、加速期和急变期分别为1%、2%和5%。

格列卫常见的毒副反应有恶心、呕吐、消化不良、胃纳差、腹泻、皮疹、肌肉痉挛、肌痛及骨关节痛，但多轻微，对症处理后均可好转。偶有肝脏毒副作用。较严重的毒副反应主要为体液潴留，其发生可能与微血管缺陷有关。少数患者也可引起骨髓抑制，出现白细胞、血小板减少及血红蛋白下降，骨髓受抑情况，晚期cml明显多于慢性期，但这些副作用在减量或停药后即可恢复 ［10～12］ 。目前尚未找到最大耐受剂量。

格列卫虽然具有很好的安全性和耐受性，但也有发生肿瘤细胞溶解综合征、诱发肺水肿、胸腔积液、心衰、肾衰或肝毒性，甚至导致死亡的个案报道，应引起重视。

格列卫的耐药及其机制与对策

因发现p210 bcr/abl 细胞系kcl22和p190 bcr/abl 细胞系sd1表现为对低浓度格列卫耐药，使人们注意到格列卫的耐药问题。多数人认为，对格列卫的耐药和复发是缘于被抑制的bcr/abl信号转导重新激活的结果，通过对bcr/abl阳性细胞系（lam84）与浓度递增的格列卫共同培养形成的耐药细胞系（lam84）的检测发现，耐药株lam84r细胞内 bcr/abl基因扩增较敏感株lam84细胞增加3～20倍，bcr/abl蛋白水平增加2～10倍，而bcr/abl融合蛋白的atp结合结构的cdna序列无改变，说明白血病细胞。