作为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的突破性靶向药物，特罗凯（厄洛替尼）在中国上市以来，给我国无数肿瘤患者带来了治疗希望。为了加强交流学习，共同提高临床诊治水平，2011年2月26日，“生命的力作—特罗凯四周年庆”在厦门隆重召开。会议荣幸地邀请到上海交通大学附属胸科医院廖美琳教授、广东省人民医院吴一龙教授和多位肿瘤学领域的专家和学者一起就厄洛替尼在NSCLC一线、二线以及维持治疗中应用进行了广泛学术交流。
1.NSCLC二线治疗精彩回眸
BR.21研究：奠定厄洛替尼二线治疗的基石
BR.21研究是首项证实表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）二、三线治疗可显著延长NSCLC患者总生存（OS）期的全球多中心研究。自2005年《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med ）首次发表BR.21研究以来，目前全球已有9篇文献发表。华中科技大学伍钢教授重新解读了BR.21研究结果，对亚组分析、疗效预测和预后因素等进行了深入分析，为NSCLC的靶向治疗提供了关键性信息。
BR.21研究纳入731例已接受化疗、体能状态（PS）评分0~3的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，按2︰1的比例随机给予厄洛替尼或安慰剂治疗。结果显示，厄洛替尼二线治疗较安慰剂显著改善患者OS（6.7个月对4.7个月）和无进展生存期（PFS，2.2个月对1.8个月），使疾病进展风险降低39%。而且，厄洛替尼显著延缓患者咳嗽、呼吸困难和疼痛等NSCLC相关症状的恶化时间，改善患者生活质量。同时厄洛替尼二线治疗的安全性好，不良反应主要为轻至中度皮疹。在BR.21研究中建立了肺癌预后指数评分分级模型，将患者分为低危、中低危、中高危和高危四级。低危组和中低危组患者的生存获益更明显，死亡风险分别下降70%和26%，提示不同风险级别的患者获益程度不同，应选择患者使其从厄洛替尼治疗中更多获益。
亚组分析还发现，无论患者病理类型、吸烟史、种族和性别如何，均能从厄洛替尼二线治疗中获益，其中腺癌、女性、不吸烟者是厄洛替尼治疗的最大获益人群。进一步研究发现，优势人群更多获益可能源自此人群更高的EGFR突变率。在高突变率的腺癌患者中，同时存在约50%的EGFR野生型患者，对于非突变型腺癌患者，厄洛替尼二线治疗亦显示良好疗效。针对BR.21研究中115例EGFR野生型患者，厄洛替尼治疗的中位OS为7.9个月，而安慰剂组仅为3.3个月。日本一项研究显示，厄洛替尼对EGFR野生型患者的OS可达8.6个月。2010年一项Ⅱ期临床研究（OLCSG 0705）进一步验证了EGFR野生型患者可从厄洛替尼二线治疗中获益，EGFR无突变者的中位PFS为2.1个月，中位OS达9.2个月，与传统化疗所达到的OS水平相似（7.5~8.3个月）。
伍刚教授指出，BR.21研究奠定了厄洛替尼在NSCLC二线治疗中的基石地位，基于该研究，更大规模的Ⅳ期TRUST临床研究得以在全球开展。
吉林省肿瘤医院程颖教授详细介绍了TRUST研究的重要数据。该项全球大规模、多中心Ⅳ期研究验证了厄洛替尼用于晚期NSCLC二线治疗的生存获益。该研究在全球52个国家纳入了7043例既往一线或二线化疗失败，不宜进一步化疗或放疗的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，给予厄洛替尼治疗直至疾病进展或不能耐受毒性作用。与BR.21研究相比，TRUST研究纳入的患者更符合真实临床实践情况。
全球数据显示，患者的疾病控制率（DCR）为69%，OS为7.9个月，1年OS率为38%，均较BR.21研究结果更优（DCR为45%、OS为6.7个月、1年OS率为31%），这可能与TRUST研究纳入亚裔患者有关。在安全性方面，TRUST研究的不良事件与BR.21研究一致，未出现新的不良事件，最常见的不良反应是1~2度皮疹。该研究进一步验证了BR.21研究结果，巩固了厄洛替尼在晚期NSCLC二线治疗中的地位。
TRUST研究在亚洲地区共7个国家参与，入组近1200例患者的结果显示，亚裔人群接受厄洛替尼治疗的PFS（5.78个月对2.92个月，P＜0.0001）和OS（14.7个月对6.8个月，P＜0.0001）均显著高于非亚裔。其中，来自中国的数据更令人振奋。TRUST研究中519例中国患者接受厄洛替尼治疗的PFS达到6.44个月，中位OS高达15.37个月（图1）。
最后，程颖教授与我们分享了厄洛替尼中国慈善赠药项目实施情况。截至2010年12月，全国共有2704例患者得到了厄洛替尼免费赠药，占总预约赠药患者的54%。值得一提的是，能从厄洛替尼治疗中更多获益的腺癌、女性和非吸烟患者的获赠率更大，分别达到59%、62%和60%。
纵览二线治疗：靶向治疗带来新突破
上海交通大学附属胸科医院陆舜教授回顾了NSCLC二线治疗的发展历程。在化疗药物治疗时代的临床研究中，TAX317研究首次证实了二线治疗可为NSCLC患者带来生存获益，并确立了多西他赛二线治疗的标准地位；TAX320研究显示，NSCLC二线治疗时将多西他赛剂量从75mg/m2增加至100mg/m2并不能给患者带来额外获益；JMEI研究显示培美曲塞的疗效与多西他赛相似，毒性作用相当。对二线化疗的总体目标思考提示，二线化疗的疗效有限，相关毒性作用较大且对患者生活质量并无改善。
2005年，研究者开始探讨EGFR-TKI靶向药物二线治疗NSCLC的疗效，但ISEL研究结果不尽人意。ISEL研究显示，吉非替尼二线治疗NSCLC患者的中位OS为5.6个月，与安慰剂组的5.1个月相似（P=0.087），对腺癌患者的死亡风险降低亦无显著差异（P=0.089）。而与ISEL研究设计相似的BR.21研究则显示，与安慰剂相比，厄洛替尼二线治疗可显著延长患者OS（6.7个月对4.7个月，P=0.001），将总体人群和腺癌患者的死亡风险分别显著降低27%和30%，疗效与既往二线化疗的疗效相当，但安全性更具优势，毒性作用低于化疗药物。
厄洛替尼与二线化疗方案相比的疗效如何呢？关键性TITAN研究探讨了这个问题。研究纳入在一线含铂方案治疗期间就进展的2590例NSCLC患者，将其随机给予厄洛替尼或化疗治疗（包括多西他赛和培美曲塞）。结果显示，对这部分总体预后较差的患者，厄洛替尼组OS不劣于化疗组，对于EGFR野生型患者，厄洛替尼显著改善患者OS（6.6个月对4.4个月，P＜0.004），由于化疗组患者后续更多地接受了厄洛替尼治疗，因此两组整体OS无差异。在安全性方面，厄洛替尼组的治疗相关毒性作用更小，因毒性作用减量或停药的患者数更少。
陆舜教授还与我们分享了一项比较吉非替尼和厄洛替尼对台湾晚期NSCLC患者疗效的多中心回顾性研究。研究共入组台湾5家医院1122例患者，其中吉非替尼组年龄≥70岁、女性、不吸烟、腺癌和IPASS人群的患者比例高于厄洛替尼组。结果发现，厄洛替尼治疗的DCR（58.9%对65.8%，P=0.025）、PFS（4.6个月对3.6个月，P=0.027）和OS（10.7个月对9.6个月，P=0.013）均显著优于吉非替尼，且DCR获益不受患者性别、组织学类型和吸烟史的影响。进一步分析还发现，厄洛替尼治疗的PFS在非IPASS人群（3.6个月对2.0个月，P=0.002）和IPASS人群（7.2个月对5.1个月，P＜0.001）（图3）均较吉非替尼有显著改善，且IPASS人群更能从厄洛替尼治疗中PFS获益。
2.NSCLC维持治疗模式的探索
维持治疗的药物选择
中山大学附属肿瘤医院张兰军教授详细介绍了维持治疗的概念。维持治疗是指对4~6个周期含铂双药一线化疗后病情未进展患者，给予非铂类化疗单药继续治疗或换药进行维持的新治疗策略。
维持治疗模式曾尝试采用细胞毒性药物如多西他赛或培美曲塞，但由于化疗药物的累积毒性作用，患者可能不能保持体力接受后续更多治疗，因而可能不是维持治疗的理想药物选择。
随着靶向药物的出现，研究者尝试采用EGFR-TKI药物进行维持治疗。2010年一项研究显示，对一线治疗后疾病无进展的患者给予吉非替尼进行维持治疗，较观察等待组显著改善患者PFS（P＜0.001），毒性作用较低，但遗憾的是，OS未得到显著延长。而SATURN研究则显示，厄洛替尼维持治疗较安慰剂显著改善一线两药含铂方案化疗后疾病无进展患者的DCR（≥12周）（40.8%对27.4%，P＜0.001）、PFS（12.3个月对11.1个月，P＜0.0001）和OS（12.0个月对11.0个月，P=0.008），且患者生活质量得到改善，安全性良好。2010年IFCT-GFPC0502研究亦显示，厄洛替尼维持治疗能延长顺铂＋吉西他滨诱导化疗后获益患者的疾病进展时间。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2011第2版）已将厄洛替尼作为NSCLC维持治疗的选择方案。
维持治疗患者选择
卫生部北京医院程刚教授围绕哪些NSCLC患者更需要接受维持治疗进行了深入介绍。SATURN 研究亚组分析显示，无论患者临床特征（性别、种族、组织学类型、吸烟状态）和生物学特征（EGFR突变状态）如何，厄洛替尼维持治疗均可显著延长一线治疗后疾病稳定（SD）患者的PFS（12.1周对11.3周，P＜0.0001）和OS（11.9个月对9.6个月，P=0.0019）（图4）。
SATURN研究针对亚裔人群的亚组分析发现，厄洛替尼维持治疗亚裔人群的PFS显著优于安慰剂组（17.9个月对11.4个月，HR=0.57，P=0.0067），其PFS获益程度高于白人亚组（HR=0.75）。在OS方面，厄洛替尼维持治疗较安慰剂也有获益趋势（20.8个月对15.2个月），死亡风险降低达33%。安全性方面，厄洛替尼维持治疗常见的不良反应为轻中度皮疹和腹泻，不影响后续治疗药物选择。
程刚教授指出，基于SATURN研究结论，在临床实践中须探索维持治疗的适宜人群。2010年一项回顾性分析表明，一线化疗结束后相当一部分患者（14.4%）由于PS较差、肿瘤负荷大及肿瘤对化疗不敏感（化疗后肿瘤缩小＜20%）等原因未能接受二线治疗。2011年一项研究显示，一线治疗后疾病无进展者有33%在等待中失去有效药物治疗机会，而这其中主要是肿瘤负荷较大、一线化疗不敏感（进展快的患者）的患者。综合这些研究可见，一线治疗后SD患者、PS评分较差但能耐受药物治疗的患者、肿瘤负荷大、转移部位多、容易快速进展的患者以及有症状的患者更需要接受维持治疗，更能从维持治疗中获益。
3.NSCLC一线治疗“突”出重围
北京肿瘤医院王洁教授指出，EGFR-TKI一线治疗临床研究的历程是由非选择性到选择性，由临床病理选择到分子选择的过程。EGFR突变型NSCLC具有明确的基因突变，19外显子缺失和21外显子突变者能从EGFR-TKI治疗中明确获益。
SLCG研究：厄洛替尼一线治疗EGFR突变者疗效优
SLCG研究是一项探讨厄洛替尼一线治疗EGFR突变型患者疗效的前瞻性、大型多中心临床研究。在西班牙129个研究中心的2105例患者中，筛选出350例EGFR突变者，突变率为16.6%，其中217例EGFR突变型者入组，接受厄洛替尼一线或二线治疗。结果显示，厄洛替尼治疗EGFR突变者的疗效优异，有效率为70.6%，DCR达到90%，PFS达到14个月，中位OS达到27个月。该研究表明，选择EGFR突变患者给予厄洛替尼一线治疗可使患者显著临床获益。
CALGB30406研究：厄洛替尼单药治疗经EGFR突变选择者有显著优势
SLCG研究显示的厄洛替尼在EGFR突变者一线治疗中的良好疗效，使得研究者思考，厄洛替尼与化疗联合是否能够进一步提高疗效？2010年美国临床肿瘤学（ASCO）年会公布的Ⅱ期CALGB30406研究结果显示，在高度选择的肺腺癌患者中，厄洛替尼单药治疗就可以达到与厄洛替尼联合化疗相当的疗效。
该研究纳入182例不吸烟或少量吸烟的ⅢB或Ⅳ期肺腺癌患者，主要研究终点是PFS，次要终点包括EGFR野生型和突变型患者的PFS及OS。中位随访30个月的结果表明，厄洛替尼单药组的PFS为6.7个月，OS为24.3个月。进一步分析表明，在厄洛替尼单药组，EGFR突变者的中位PFS（15.7个月对2.7个月）和OS（31.3个月对18.1个月）均显著优于EGFR野生型患者，表明厄洛替尼对EGFR突变型患者的疗效显著优于野生型者，验证了SLCG研究结果。
OPITIMAL研究：中国EGFR突变型患者可从厄洛替尼治疗中显著获益
大量研究表明，EGFR突变晚期NSCLC患者可从一线EGFR-TKI靶向治疗中显著获益，那么中国晚期NSCLC患者是否亦能从中明显获益呢？多中心Ⅲ期随机对照OPITIMAL（CTONG0802）研究探讨了这个问题。
OPTIMAL研究对549例组织学确诊、未经化疗的晚期或复发性ⅢB或Ⅳ期NSCLC进行EGFR突变检测，发现186例患者存在突变，突变率为34.3%，对其中165例患者随机给予厄洛替尼治疗或吉西他滨＋卡铂（GC）方案化疗，主要研究终点是PFS。
中位随访15.6个月的结果显示，厄洛替尼组和GC化疗组的中位PFS分别为13.1个月和4.6个月（图5），厄洛替尼显著降低疾病进展风险达84%。亚组分析显示，无论分期（ⅢB或Ⅳ期）、性别（男或女）、年龄（≥65岁或＜65岁）、PS评分（0~1分或2分）、吸烟状态（从不吸烟或吸烟）、组织学类型（腺癌或非腺癌）如何，厄洛替尼组的PFS均更优。另外，厄洛替尼组的客观缓解率（ORR，68%对26%，P＜0.0001）和DCR（79%对59%，P=0.002）均较化疗组有显著改善。安全性方面，除了皮疹（大部分为轻到中度）外，厄洛替尼严重不良反应较化疗更少。
临床热点问题探讨
厄洛替尼在EGFR突变患者中显示的良好疗效已经推动了临床治疗思路的变化，美国NCCN指南及欧洲ESMO指南先后推荐厄罗替尼作为EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗选择。综合SLCG 、CALGB30406、OPITIMAL等研究发现，厄洛替尼一线治疗EGFR突变型患者具有一致的良好疗效，中位PFS达到13.1个月到15.7个月，这可能与常规剂量下厄洛替尼具有更大的暴露浓度，能更好地克服肿瘤组织内存在的EGFR突变异质性有关。
以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI靶向药物目前在EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗中获得了明确地位，但在临床实践中，此类患者一线治疗究竟是先选择以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI靶向治疗还是先选择化疗，目前尚无定论，须等待如SLCG Ⅲ期临床研究的结果公布。
同济大学附属上海肺科医院周彩存教授指出，目前临床研究中存在的另一个普遍难点是晚期肿瘤患者标本的采集及相关问题。IPASS研究共入组1271例患者，获取了683例标本，而最后仅有36%的患者提供EGFR突变数据。临床上肺癌标本的获取是摆在临床医生面前的一个难题，特别是对于更需要EGFR突变进行指导治疗的亚裔人群，获取足够的标本显得更为重要。标本的保存及替代标本（如转移灶、胸水等）也是我们亟待解决的问题。
小结
天津肿瘤医院王长利教授就未来NSCLC靶向药物的发展为大家作了展望，从未来的新药研发设计中可以看出，厄洛替尼已经作为核心方案引领着肺癌治疗发展的未来。
吴一龙教授最后对会议进行总结时指出，厄洛替尼上市四周年来，治疗领域不断拓展，治疗范围越来越广。厄洛替尼究竟是广泛使用还是更集中应用于腺癌和EGFR突变患者，有待更多临床研究探讨。从目前厄洛替尼的大型临床研究结果来看，对于EGFR活化突变和腺癌患者，尽早给予厄洛替尼治疗会有更多生存获益。在今后的临床应用中，还需要不断关注并探索包括厄洛替尼的用药时序问题、靶向治疗后耐药、耐药后处理问题以及厄洛替尼如何在早期肺癌患者中应用等问题。
(责任编辑：admin)|